MITOMYCIN

MITOMYCIN

Mitomicyn merupakan senyawa organik dari total sintesis natural produk yang Awalnya senyawa ini dikenal sebagai antibiotic dan berperan sebagai agen kemotrapi. Mytomicin dapat diperoleh dengan isolasi dari Streptomyces caespitosus atau Streptomyces lavendulae.

Berikut merupakan beberapa struktur dari mitomicyn : 

Mitomycin dapat aktif terhadap bakteri gram positif dan gram negatif, selain itu juga menunjukkan aktivitas yang luas terhadap sel tumor. Mitomycin C telah terbukti menjadi lebih kuat dan merupakan agen antitumor yang banyak diresepkan. Senyawa ini bekerja dengan menempelkan dirinya ke sel kanker DNA bersama-sama sehingga tidak akan bisa datang dan terpisah. selanjutnya sel tidak akan dapat membagi atau membelah diri yang disebabkan adanya senyawa mitomycin karena molekul-molekul ini mengerahkan aktivitas biologis mereka yang kuat dan dapat menghambat sintesis DNA dan RNA dengan silang untai DNA. pada dasarnya DNA adalah salah satu target molekul utama bagi banyak dari obat-obat kemoterapi dan pada dasarnya dipandang sebagai target non-spesifik dari agen sitotoksik.

Mekanisme reaksi mitomycin sebagai obat antikanker adalah berikatan dengan DNA tumor sehingga replikasi DNA dari tumor terganggu dan lama kelamaan akan mati. Berikut ini adalah mekanisme reaksinya :

Berdasarkan mekanisme reaksi diatas,  pada tahap I mitomycin C direduksi, hal ini dilakukan untuk melindungi gugus fungsi karbonil sehingga struktur nya berubah menjadi  O karbonil (atas) menjadi elektropositif dan PEB nya berdelokalisasi pada cincin siklik, serta O karbonil (bawah) menjadi OH. Berikut ini adalah reaksi yang terjadi pada tahap I :

Kemudian pada tahap II adanya pelepasan –Ome dari struktur menjadi MeOH sehingga terjadinya delokalisasi elektron pada cincin siklik dan membentuk ikatan rangkap, seperti dijelaskan pada reaksi berikut :

Selanjutnya pada tahap III terjadinya reaksi alkilasi oleh DNA tumor, reaksinya adalah sebagai berikut :

Pada tahap IV, DNA membentuk siklisasi dan melepas gugus –OCONH₂  berikut reaksinya :

Pada tahap akhir, terjadi reaksi oksidasi untuk mendapatkan gugus karbonil pada struktur awalnya, reaksinya adalah sebagai berikut :

Senyawa mitomycin dapat disintesis menggunakan precursor sederhana awalnya orto-dimetoksi toluene atau dinamakan dengan pendekatan kishi. Sintesis tersebut dapat dilakukan dilaboratorium dengan menggunakan pendekatan kishi tersebut. Berikut ini adalah mekanisme reaksi pendekatan kishi senyawa mitomycin :

Berikut ini adalah mekanisme reaksi sintesis senyawa mitomycin berdasarkan pendekatan khisi-nya yang meliputi beberapa tahapan, yaitu :

1.    Pembentukan senyawa intermediet aromatik

Berdasarkan gambar diatas, dapat dijabarkan mekanisme reaksinya, yaitu sebagai berikut :

TAHAP 1 

Pada reaksi diatas TiCl₄ digunakan sebagai katalis asam (karna mengikat 4 Cl) dan reagen yang digunakan yaitu dikloro metoksimetana. Gugus metoksi pada senyawa orto-diklorotoluena merupakan pengarah orto-para sehingga substituen dikloro metoksi metana akan tersubstitusi pada posisi orto. Selanjutnya Cl akan lepas karna adanya katalis TiCl₄ sehingga menyebabkan O menjadi rangkap dan akan mendesak metil lepas dan terbentuk aldehid.

TAHAP II

Pada tahap ini digunakan reagen mCPBA (metacloroperoksibenzoit acid) yang merupakan reagen yang mudah menjadi radikal seperti pada gambar dibawah ini :

Karna berikatan dengan suatu radikal, sehingga menyebabkan senyawa yang terbentuk  menjadi radikal pula, seperti pada gambar berikut ini :

Setelah itu radikal-radikal tersebut akan bereaksi membentuk senyawa berikut ini :

TAHAP III

Pada tahap ini, terjadi 3 step yaitu yang pertama menggunakan reagen NaOMe, yang kedua menggunakan reagen MeOH yang menghasilkan senyawa ester dan yang ketiga menggunakan air untuk menghidrolisis ester dan menghasilkan gugus hidroksi atau senyawa orto-dimetoksi meta-hidroksi toluene.

TAHAP IV

Pada tahap ini terjadi reaksi substitusi elektrofilik dari 3-bromo-1-propena, H yang terikat pada O akan berikatan dengan Br^- sehingga propena akan tersubstitusi pada O.

TAHAP V 

Pada tahap 5 ini, terjadinya delokalisasi sehingga membentuk keton yang selanjutnya terjadi reaksi reduksi menghasilkan senyawa 2,6-dimetoksi-3-hidroksi-4-alil-toluena. Setelah terbentuk senyawa 2,6-dimetoksi-3-hidroksi-4-alil-toluena terjadi beberapa reaksi yang dijelaskan pada gambar berikut ini :

TAHAP VI

TAHAP VII

TAHAP VIII

Pada tahap ini, dimasukkan N-benzilamin (Bn) yang berfungsi sebagai gugus pelindung pada hidroksi.

TAHAP IX

Selanjutnya adalah pembentukkan epoksida dari dioksan, seperti yang dijelaskan pada gambar berikut ini :

TAHAP X

Pada tahap ini, cincin epoksida membuka dan disubstitusi olen CH₃CN dan menyebabkan O kekurangan elektron sehingga ditambahkan CrO₃^- sehingga menghasilkan keton.

2.  Pembentukan Cincin Medium

Pada reaksi pembentukan cincin medium terjadi melalui 5 tahapan. Pada tahap 1 ini merupakan tahap awal dimana terjadinya substitusi  –Ome dalam suasana asam setelah itu adanya LAH yang digunakan sebagai reduktor yang berfungsi untuk mereduksi Cn menjadi NH_2. Kemudian pada tahap 3 dilakukan penghilangan gugus pelindung Bn  dengan bantuan katalis berupa logam Pd. Dimana digunakan karbon untuk menyerap air dan methanol untuk membuat suasana asam. Lalu pada tahap 4 dan 5 dilakukan pengoksidasian senyawa dengan menggunakan pelarut metanol.

3. Siklisasi Transannular

            Tahap ini merupakan suatu reaksi untuk membentuk cincin siklik baru dari gugus NH dengan menggunakan 2 cara yaitu yang pertama dapat digunakan MeOH dan SiO₂ dan cara yang kedua dengan gugus S-Me dan Et₃N. Mekanisme dari tahapan ini yaitu dapat dilihat pada gambar berikut : 

SUMBER :

Mao Y.; Varoglu M.; Sherman D.H. (April 1999). "Molecular characterization and analysis of the biosynthetic gene cluster for the antitumor antibiotic mitomycin C from Streptomyces Iavendulae NRRL 2564.". Chemistry and Biology 6 (4): 251–263.

https://en.wikipedia.org/wiki/Mitomycins

https://www.princeton.edu/~orggroup/supergroup_pdf/Mitomycins.ppt

http://dokumen.tips/documents/sintesis-senyawa-organik.html

The Art and Science of Total Synthesis

Kelahiran sintesis total dimulai pada abad kesembilan belas. Sintesa total pertama dilakukan dari produk alami yaitu urea yang dilakukan oleh Wöhler pada tahun 1828. Seperti pada gambar 1.

Secara signifikan, proses ini juga dimulainya sintesis organik dan zat anorganik (NH4CNO: amonium sianat) yang diubah menjadi zat organik.

Sintesis total ini luar biasa tidak hanya untuk kompleksitas target, dan pertama kalinya termasuk elemen stereokimia yang cukup besar  Dengan struktur monosiklik yang mengandung oksigen (pyranose) Dan lima pusat stereogenik (empat terkendali), glukosa Mewakili negara-of-the-art dalam hal molekul target Pada akhir abad kesembilan belas.

Salah satu contoh dari total sintesis yaitu Tropinone (1917)

Total sintesis yang sangat  menonjol adalah alkaloid ( )-tropinone (dalam Skema 1) Dilaporkan pada awal 1917 oleh Sir R. Robinson. Dalam hal ini Sintesis yang seimbang menghubungkan biomimetik karena resem blance terhadap cara alam mensintesis tropinone Robinson Menggunakan urutan tandem dimana satu molekul Succindialdehyde, methylamine, dan aseton yang dikarboksilat Asam (atau dikarboksilat) bereaksi bersama untuk menghasilkan yang senyawa alami.

Pengaruh Sintesis Total

            Sintesis pada keadaan sekarang, sangat penting untuk dipertimbangkan Dampaknya terhadap disiplin ilmiah lainnya dan pada masyarakat. Secara sederhana, dampak ini sangat besar dan bermuara pada pembentukan dunia kita secara mendalam dengan menyediakan berbagai bahan sintetis yang kita miliki di sekitar kita saat ini. Yang pasti, sintesis total telah dibantu oleh daya tarik dan kemajuannya sendiri, namun juga oleh perkembangan teknik analisis dan pemurnian dan metode spektroskopi.

1.    Membuat dan  Menguji perpaduan State-of-the-Art organik

sintesis total sering terjadi Memandu dan menuntut metode dan strategi sintetis baru. dimana teknologi baru dan Konsep strategis diuji dan dinilai untuk penerapannya, Efisiensi, dan kepraktisan. Di satu sisi, total sintesis Memberikan tantangan yang sulit dan nyata bagi sintetis pada metode baru. Produk alami sering diberikan sebagai alasan kebutuhan Untuk mengembangkan metode sintetis baru untuk mencapai suatu tujuan tak terjangkau oleh metode yang ada. Selanjutnya, metode sintetis yang baru muncul menjadi sangat berguna setelah berhasil diterapkan pada sintesis total.Sintesis total tidak hanya menentukan dan menuntut penemuan dan pengembangan strategi sintetis baru saja, namun juga memberi kesempatan untuk menemukan metode dan teknik semacam itu. Penemuan semacam itu dilakukan melalui pencarian rasional atau hanya karena kebetulan.

2.    Penemuan dan Pengembangan Obat

Industri farmasi menerapkan pengetahuan yang didapat untuk menemukan dan memproduksi obat baru untuk kepentingan masyarakat. Ahli kimia obat dan kombinatorial memiliki begitu banyak alat yang mereka miliki saat ini dalam pencarian untuk sejumlah besar molekul kecil baru dan beragam terutama adalah hasil kontribusi sintesis total dan sintesis organik secara keseluruhan.  Sebuah pengingat akan pentingnya sintesis kimia  dalam proses penemuan obat - yang lainnya adalah identifikasi target biologis yang tepat - akan membantu membuat sintesis total dalam perspektif yang lebih besar. Sama seperti kemajuan dalam biologi molekular memfasilitasi penemuan obat  dengan membiarkan penjelasan genom manusia dan proteome, demikian juga kemajuan dalam sintesis total, yang memungkinkan pembangunan molekul yang dibutuhkan untuk mengikat dan memodulasi fungsi

Halogenasi Senyawa Bahan Alam dan Sintesis Total

HALOGENASI SENYAWA BAHAN ALAM

Pada materi ini akan dibahas mengenai strategis dan reagen untuk sintesis dari halogenasi senyawa bahan alam.  Salah satunya yaitu sintesis urea (NH2)₂CO. urea merupakan senyawa organik yang tersusun atas unsur karbon, hidrogen, oksigen dan nitrogen

Sintesis urea merupakan proses kompleks yang melibatkan fasa gas dan cair dari komponen – komponen yang bereaksi. Pembentukan urea memalui dua tahapan reaksi yaitu yang pertama pembentukan karbamat dari amonia dan karbondioksida yang eksotermik dan dapat berlangsung cepat, kemudian dilanjutkan dengan reaksi pembentukan urea dari karbamat yang bersifat endotermik dan berlangsung lambat. 

Namun urea dapat disintesis dengan mudah dalam skala laboratorium dengan menggunakan amoniak dan karbon dioksida.

Halogenasi merupakan reaksi suatu senyawa maupun material yang mana reaksi tersebut melibatkan adanya penambahan satu ataupun lebih senyawa halogen. Dengan adanya halogen dalam senyawa bahan alam, dapat meningkatkan efeksitivitas senyawa tersebut. Dimana, halogen dalam jumlah yang  sedikit dalam tubuh makhluk hidup dapat menyebabkan reaksi yang luar biasa.

TOTAL SINTESIS

Total sintesis merupakan  sintesis kimia dari semua molekul organik yang kompleks dari molekul yang sederhana. Dalam melakukan sintesis total ada beberapa strategi atau langkah – langkah yang perlu diperhatikan yaitu :

1.    Started material / Ketersediaan bahan

2.    Cara untuk membuat senyawa tersebut atau memilih metode yang ekonomis dapat menghasilkan produk yang lebih banyak.

3.    Menentukan dan memastikan produk sintesis yang akan dihasilkan.

Sintesis total pertama yaitu sintesis karbon dan sulfur yang dilakukan oleh kolbe pada abad ke 19. Berikut reaksinya :

Contoh sintesis total yaitu Galbulimima Alkaloid GB 13, sintesis dilakukan dengan menggunakan kulit pohon hutan hujan Galbulimima belgraveana (struktur pada no 3 ) yang telah diisolasi. Berikut proses sintesisnya :

Senyawa keton no. 1 disintesis dengan cara Birch reduction of 2,5-dimethoxybenzoic acid, mengikuti reaksi alkylation with 3-methoxybenzyl bromide, yang ditunjukkan pada gambar 4. Acid-catalyzed electrophilic cyclization dari gambar 4 the tricyclic ketone 5, which on decarboxylation and protection pada gambar 1

Diazo transfer pada 1 diikuti oleh iradiasi dibagian concin bis-(trimethylsilyl) amide yang terjadi kontraksi bersamaan dengan karbonil, yang digambarkan pada no.  7. Dehidrasi untuk nitril diikuti dengan selenation kemudian dilakukan penataan ulang  Untuk diastereoselektif  katalis ytterbium  reaksi Diels-Alder yang diberikan setelah reaksi dan perlindungan pentacyclic intermediate 2

Intermediate 2 terlihat mempunyai 2 carbon yang tidak ada hubungannya, warna merah menunjukan nitrile dan karbon warna biru dalam cincin aromatik. faktanya, karbon biru telah dibawa sepanjang jalan, terlihat seperti α-methyl group pada cincin piperidine. Birch reduksi dari  2 deleted the now-superfluous nitrile, dan direduksi pada cincin aromatik, didapat, setelah hydrolysis, pada NO 10. Eschenmoser fragmentation dari intermediate epoxy ketone kemudian diberikan pada keto alkyne 11. Selanjutnya, kondensasi dengan hydroxylamine diikuti dengan pengurangan dengan  spectacular (but anticipated) stereocontrol, untuk membangun tiga pusat stereogenik cincin. piperidin yang trisubstituted. Oksidasi 12 kemudian memberikan enon 3.

Sumber :

https://id.wikipedia.org/wiki/Urea

https://www.slideshare.net/nita130895/buku-persiapan-i-ch-o38

http://www.organic-chemistry.org/Highlights/2004/23February.shtm

http://digilib.itb.ac.id/files/disk1/632/jbptitbpp-gdl-surahmadwi-31597-6-2007ts-5.pdf

GUGUS PELINDUNG DALAM SINTESIS KIMIA ORGANIK

Didalam kimia organik sintesis dilakukan kemoselektivitas, dimana kemoselektivitas itu sendiri merupakan memilih suatu gugus untuk dapat mereaksikan salah satu gugus fungsional dari dua gugus yang berada pada satu molekul. Dalam prakteknya kemoselektivitas ini dapat dilakukan dengan cara melinndungi gugus yang tidak dikehendaki untuk bereaksi dengan suatu gugus pelindung.

Gugus pelindung atau gugus proteksi adalah suatu gugus fungsional yang digunakan untuk melindungi gugus tertentu supaya tidak turut bereaksi dengan pereaksi atau pelarut selama berlangsungnya proses sintesis kimia organik. Gugus pelindung tersebut ditambahkan ke dalam molekul melalui modifikasi kimia pada suatu gugus fungsi untuk mencapai kemoselektivitas pada reaksi kimia selanjutnya.

Beberapa molekul tidak dapat bertahan pada kondisi reaksi maupun perekasi yang digunakan, sehingga untuk melindungi agar molekul tersebut dapat bertahan didalam reaksi digunakan gugus pelindung. Misalnya litium alumunium hidrida, merupakan perekasi yang sangat reaktif yang digunakan untuk mereduksi ester menjadi alkohol. Pereaksi ini akan mudah bereaksi dengan gugus karbonil tanpa harus melakukan seleksi gugus karbonil yang seharusnya direduksi. Ketika reduksi ester dibutuhkan namun terdapat gugus karbonil lainnya dalam molekul target, penyerangan hidrida pada gugus karbonil tersebut harus dicegah. Misalnya, karbonil tersebut diubah ke dalam gugus asetal, yang tidak bereaksi dengan hidrida. Asetal tersebut kemudian disebut sebagai gugus pelindung bagi karbonil. Setelah tahapan yang memerlukan hidrida selesai dilakukan, asetal tersebut dihilangkan, mengembalikannya ke gugus karbonil semula. Tahapan ini disebut sebagai deproteksi.

Syarat yang harus dipenuhi suatu gugus digunakan sebagai gugus pelindung yaitu :

1.    Reagen yang digunakan dalam reaksi harus bersifat selektif.

2.    Gugus yang digunakan sebagai gugus  pelindung dapat disingkirkan secara selektif dengan reagen pendeproteksi.

3.    Gugus pelindung tersebut tidak memiliki gugus fungsi yang lain.

1Beberapa gugus pelindung untuk gugus fungsional senyawa organik, yaitu : 

Gugus	GP	Penambahan	Penghilangan	Ketahanan GP	GP bereaksi dengan
Aldehida	Aseetal	R-OH, H+	H2O/H+	Nukleofil, basa, reduktor	Elektrofil, oksidator
Keton	Ketal	R-OH, H+	H2O/H+	Nukleofil, basa, reduktor	Elektrofil, oksidator
Asam	Ester	Alkohol	H2O/H+, OH-	Basa lemah, elektrofil	Basa kuat, nukleofil, reduktor
Alkohol/Fenol	Eter	Basa	Hidrogenasi	Nukleofil	Elektrofil

SSUMBER :
 Sitorus, M. 2013. Kimia Organik Fisik. Yogyakarta : Graha Ilmu.

https://id.wikipedia.org/wiki/Gugus_pelindung
http://www.academia.edu/3818740/Sintesis_Organik
https://mhdzakir.files.wordpress.com/2011/09/kimia_organik_sintesis_bagian_2_firdaus.pdf