EUSIDERIN

TOTAL SYNTHESIS OF (±)-EUSIDERIN K AND (±)- EUSIDERIN J

           

Jenis-jenis bahan alam yang mengandung cincin 1,4-benzodioksan yaitu diantaranya (±)-Eusiderin E, (±) Eusiderin F, (±) -Eusiderin K, (±)-Eusiderin J, (±) –Eusiderin M dan (±) Eusiderin G.  Enam neoligan tersebut dapat diisolasi  dari tanaman Virola Carinata  yaitu untuk Eusiderin E,  Virola Elongta untuk eusiderin F, Licaria Chrysophylla untuk eusiderin K, J, dan G sedangkan untuk eusiderin M dapat diperoleh dari isolasi tanaman Aniba. Jenis bahan alami yang mengandung cincin 1,4-benzodioksan ini memiliki peranan yaitu dapat digunakan sebagai aktivitas biologis diantaranya sitotoksik dan hepatoprotektif.

Berikut ini merupakan struktur Kimia dari enam neoligan yang mengandung cincin 1,4-benzodioksan :

Pada materi kali ini akan dibahas mengenai total sintesis dari (±)-Eusiderin K dan (±)- Eusiderin J merupakan bahan alami dapat diisolasi dari kulit pohon tampuk Licaria crystopylla. Senyawa ini pertama kali disintesis dari pyrogallol atau merupakan adanya penyusunan kembali claisen yang digunakan untuk menghasilkan C₆ dan C_3.

Karena sulitnya untuk mensintesis unit C₆-C₃  dari gugus aril 4-hidroksi-3,5-dimetoksi. Maka peneliti mengembangkan jalur sintesis yang dapat dikerjakan dengan sederhana pada senyawa Eusiderin K dan (±)- Eusiderin J yang reaksi penyusunan kembali claisen digunakan untuk menghasilkan gugus aril 4-hidroksi-3,5-dimetoksi (struktur 5) dan gugus aril 3,4-dihidroksi-5-metoksi (struktur 9).

Pada mekanisme reaksi sintesis Eusiderin K dan (±)- Eusiderin J, pyrogallol dikonversi lebih mudah sehingga akan menghasilkan pyrogallol trimeril (struktur 2) setelah menjadi pyrogallol trimeril diberikan ZnCl₂ dan asam propionat menghasilkan 2,6-dimetoksi fenol dengan yield sebesar 81% (Struktur 3). Pada senyawa (struktur 4) terbentuk dari hasil kualitatif yang rendah dari senyawa 3 dengan alil bromida sehingga dilakukan penataan ulang Claisen pada tabung tertutup untuk mengahasilkan senyawa dengan yield >99% (struktur 5). Setelah itu untuk senyawa 5 ini diberikan PdCl₂ dalam metanol untuk menghasilkan senyawa yield 88 % yaitu pada senyawa 6 (struktur 6).

Mekanisme dapat dilihat dibawah ini :

Untuk sintesis senyawa 9 (struktur 9) dilakukan pada pyrogallol yang diberikan (CH3)2SO4 untuk menghasilkan senyawa 7 (struktur 7) dan kemudian dikonversikan lagi agar dapat menghasilkan senyawa 8 dan 9 dengan yield yang tinggi dan dengan menggunkan prosedur yang serupa pada sintestesis senyawa 5.

Untuk menghasilkan (±)-Eusiderin K terlebih dahulu mengkonversikan senyawa 6 dan 9 dan digunakan campuran isomer (cis dan trans 1:7 dengan HMR) dengan oksida perak yang digunakan sebagai reagen pengoksidasinya. Lalu, Eusiderin K tersebut dilindungi dengan reagen CH₃I dalam kondisi basa agar dapat menghasilkan trans (±)- Eusiderin J.

DAFTAR PUSTAKA

Xiaobi Jing., Wenxin Gu., Pingyan Bie., Xinfeng Ren & Xinfu Pan. 2006. “Total Synthesis of (±)-Eusiderin K and (±)-Eusiderin J”. Synthetic Communications. Department of Chemistry, National Laboratory of Applied Organic Chemistry, Lanzhou University, Lanzhou China.

http://dx.doi.org/10.1081/SCC-100103321

Xiao-Bi Jing., Li Wang., Ying Han., Yao-Cheng Shi., Yong-Hong Liu and Jing Sun. 2004. Total “Synthesis of Six Natural Products of Benzodioxane Neolignans”. Journal of the Chinese Chemical Society.  College of Chemistry and Chemical Engineering, Yangzhou University China.

Total Synthesis Of Reserpine

RESERPINE

Pada postingan ini akan dibahas mengenai senyawa reserpin, dimana Reserpin tersebut merupakan alkaloid indole lipida yang larut dalam berbagi kerangka pentacyclic yohimbin yang diisolasi pada tahun 1952 dari ekstrak Rauwolfia sepentina atau 'akar ular India', tanaman ini sangat populer dalam pengobatan tradisional India yang digunakan sebagai obat penenang dan antipiretik. Studi farmakologi telah mengungkapkan bahwa reserpin adalah depresan sistem saraf pusat, senyawa Ini menghambat serat saraf pasca-ganglionik dari norepinefrin neurotransmiter pada celah sinaptik dan menghabiskan semua monoamina biogenik, serotonin, dan katekolamin dengan menghambat akumulasinya dalam butiran penyimpanan di otak, usus, trombosit, dan organ lainnya.

Konfigurasi reserpin relatif dilakukan melalui alat kimia Aldrich, Diassi, Dickel, Dylion, Hance, Huebner, Korzun, Kuehne, Liu, MacPhillamy, Robb, Roychaudhuri , Schlittler, St. Andre', van Tamelen, Weisenborn, Wenkert, dan Wintersteiner dan dikonfirmasi dalam sintesis total brilian pertama yang dicapai oleh Woodward. Konfigurasi reserpin relatif juga dikonfirmasi kemudian oleh Karle melalui analisis kristalografi sinar-X. Stereokimia mutlak reserpin diusulkan oleh Schlittler dan Diassi dengan penggunaan perpanjangan aturan lactone Klyne kepada perbedaan rotasi molekuler antara reserpic dan reserpic. Lactone dan kemudian dikonfirmasi oleh Ban dengan menggunakan metode kimia. Dengan terbentuknya struktur dan stereokimia reserpin,maka  asal biosintesis dari senyawa tersebut  yang diusulkan Oleh Barger, Hahn, Woodward, Wenkert, dan lainnya. Pada tahun 1960 Leete menggunakan pelacak radioaktif

Studi hubungan aktivitas struktur telah menunjukkan bahwa sementara kelompok trimetoksenzenzil C-18 diperlukan untuk aktivitas penenang reserpin, sedangkan kelompok metoksi C-17 tidak. Selain itu, faktor sterik harus berperan dalam cara kerjanya karena 3 epireserpine benar-benar tidak aktif secara biologis. Petunjuk ini memberi ahli kimia sintetis titik awal untuk memodifikasi kerangka reserpin dalam mencari agen antihipertensi yang lebih efisien yang memiliki lebih sedikit efek samping. Degradasi reserpin dapat dicapai dengan empat pendekatan (Skema 2)

1.    Pada pendekatan pertama, reserpin dipanaskan dalam asam format dengan formamida, kemudian ikatan antara C2-C3 diputuskan sehingga menghasilkan  2,3-secoreserpin. Setelah diberikan metil kloroformat maka akan terbentuk cis-hydroisoquinoline.

2.    Reserpin mengalami hidrolisis dengan natrium hidroksida 0,75 N metanol, menghasilkan asam 2 dan asam trimetoksibenzoat reserpic.

3.    Reserpin dioksidasi oleh asam nitrat untuk menghasilkan 3,4-dehidroreserpine 12. Oksidasi ini membentuk dasar prosedur uji reserpin USP resistansi.

4.    Reserpin diautoksidasi menjadi dioxyreserpin 13 oleh paparan udara dan cahaya

Syntheses Using the E-Ring Core as a Precursor

Sintesis total pertama reserpin dicapai oleh Woodward. Sintesis senyawa ini dimulai dengan konstruksi stereoselektif yang brilian dari cincin E stereokimia dan fungsional yang kaya yang diikuti oleh kondensasi dengan sub-unit triptofan dan penutupan cincin C selanjutnya untuk menguraikan kerangka reserpin pentacyclic Ini diakhiri dengan epimerisasi yang dilakukan pada C-3 untuk menciptakan stereokimia 3β-H yang benar dari reserpin. 

Skema 4. Woodward’s Synthesis of Reserpine

Pada skema diatas (Skema 4) dimulai dengan reaksi Diels-Alder intermolekul antara 1,4 benzoquinon dan asam vinilakrilat melalui keadaan transisi endo. Reaksi ini menghasilkan pembentukan awal fusi cis-D / cincin E yang mengandung tiga pusat kiral yang memiliki orientasi yang tepat untuk reserpin dan ikatan ganda E-ring yang diposisikan untuk fungsionalisasi lebih lanjut.

Konformasi dari cis-decalin (struktur 14) kemudian digunakan untuk membentuk dua stereosfer yang tersisa dalam konfigurasi yang diinginkan. Reduksi Regioselektif dengan natrium borohidrida gugus karbonil pada C-5 dalam (struktur 14) menyebabkan dihydroadduct pada (struktur 15) yang diserang oleh asam perbenzoat pada bagian cembung pada ikatan rangkap Δ2 untuk menimbulkan oksida (struktur 16). Laktonisasi dilakukan dengan sodium asetat Dan anhidrida asetat; Pengurangan Meerwein-Ponndorf Verley selanjutnya membentuk lakton beranggota lima dan pembentukan jembatan 3,5-oksida melalui pembukaan epoksida selektif. Langkah ini memberikan ether tak jenuh (struktur 18) dengan konfigurasi C-3R yang diinginkan. Metilasi dari (struktur 18)  yang dihasilkan dengan natrium metoksida dilengkapi dengan penstandar bicyclo- [4.4.0] yang sangat beroksigen (struktur 19) dengan stereokimia C-2R yang diinginkan. Dengan demikian, lima stereosfer dalam cincin E dari reserpin benar-benar berorientasi.

langkah berikutnya adalah untuk menguraikan prekursor E-ring untuk sintesis reserpin. Brominasi (struktur 19) dengan NBS menghasilkan pembentukan bromohidrin (struktur 20). Dalam proses ini pembentukan ion bromonium pada sisi cembung konformer menempatkan cincin D dalam konformasi pseudochair, diikuti oleh serangan trans-antiperiplanar dari molekul air untuk memberi Target molekul Bromohidrin (Struktur 20) dioksidasi dengan kromium trioksida ke dalam korre sponding α-bromo ketone (Struktur 21) Selanjutnya, akses singkat dan mudah terhadap asam keto tak jenuh (struktur 22) dilakukan dengan pembelahan ikatan / debrominasi karbonoksi C-8 in situ / 3,5 Penghapusan jembatan bersama dengan adanya seng dalam asam asetat glasial. 

Skema 4. Woodward’s Synthesis of Reserpine (LANJUTAN)

Selanjutnya esterifikasi, asilasi, dan oksidasi dengan osmium tetroksida berair menghasilkan cis-diol (struktur 23), yang mengikuti pembelahan periodik dan esterifikasi, memberikan ester aldehid (struktur 24). Dengan demikian, cincin-E dibuat dengan lima stereosfer yang tepat dan fungsionalitas yang tepat . Pembentukan cincin-D dilakukan dengan kondensasi (struktur 24) dengan 6-methoxytryptamine (struktur 25) untuk memberi laktam (struktur 26) , yang mengalami siklisasi Bischler-Napieralski  untuk menyelesaikan penutupan cincin-C. Dalam pengurangan selanjutnya dengan natrium borohidrida, ion hidrogen menyerang ion iminium siklik (struktur 27) dari permukaan cembung yang lebih mudah dijangkau dari sistem cincin untuk menghasilkan metil-Oasetil-isoreserpate yang termodinamika stabil dengan stereokimia C3R-H yang berlawanan.

Dengan demikian, langkah terakhir dalam sintesis reserpin Woodward adalah epimerisasi pusat C-3 pada (Struktur 28). Woodward merancang untuk mendapatkan epimer C-3 dengan membatasi pentateclic intermediate (Struktur 28) menjadi konformasi yang tidak menguntungkan dengan menggunakan penambatan intramolekul. Dengan demikian, substituen E-ring pada molekul 3-iso-laktone (Struktur 29) ditempatkan secara aksial melalui hidrolisis berurutan dan laktonisasi.

Epimerisasi pada C-3 pada paparan asam pivalik pada refluks xilena akan mengikuti untuk memberikan lactone 3-normal (Struktur 30) dengan Stereokimia C3β-H yang benar akibat regangan yang ditimbulkan oleh bagian besar aksial. Akhirnya, setelah metanolisis dan esterifikasi dengan 3,4,5-trimetoksibenzilil klorida (struktur 30) diubah menjadi (±) - Reserpine, yang diatasi dengan asam D-camphor-10-sulfonic untuk memberi (-) - Reserpin.

Sumber :

Fen-Er Chen and Jian Huang. 2005. Reserpine: A Challenge for Total Synthesis of Natural Products. Chemical Reviews. Vol. 105, No. 12   file:///C:/Users/GET7/Downloads/cr050521a.pdf

http://www.academia.edu/4777070/RESERPIN

http://brsmblog.com/woodward-wednesdays-6-reserpine-part-12/

https://chem.libretexts.org/Textbook_Maps/Organic_Chemistry_Textbook_Maps/Map%3A_Logic_of_Organic_Synthesis_(Rao)/09._Strategies_in_Reserpine_Synthesis

NAKITERPIOSIN

Total Synthesis Of Natural Product

            Beberapa dekade terakhir ini laboratorium Poisonous Plant Research Laboratory of the US menyelidiki adanya peristiwa kelahiran anak domba mulai dari 1% - 20% dilahirkan dengan hanya satu mata. Dengan adanya peristiwa tersebut mereka menemukan bahwa siklamin dapat bertanggung jawab atas kelainan cacat pada wajah dan vertramine menyebabkan kelainan pada kaki. Target molekul 3 diidentifikasi untuk smoothened (SMO).

SMO ini merupakan seven-pass protein transmembran yang mengatur aktivitas jalur transduksi sinyal Hedgehog (Hh). Karena pensinyalan Hh sangat penting untuk membedakan sel induk dan homeostasis jaringan. Kerangka molekuler unik dari C-nor-D-homosteroid merupakan tantangan signifikan bagi ahli kimia organik. Penjelasan struktur dan sintesis total siklamin juga dikenal sebagai 11-deoxojervine, jervine (11-oxo-3), dan veratramine merupakan tonggak penting dalam kimia steroid. Banyak strategi sintetis dikembangkan pada tahun 1960an-1970an untuk target ini. Khususnya, Masamune dan Johnson mendokumentasikan sintesis jervine dan veratramine, masing-masing, pada tahun 1967 Perkembangan pendekatan sintetis pada kerangka steroid 6,6,5,6 khas dapat dilihat dibawah ini.

The Biomimetic Approaches

Pendekatan biomimetik terhadap kerangka inti C-nor-D-homosteroid adalah yang pertama Dikembangkan oleh kelompok riset Merck (Skema 2.1)

Dalam prosedur Merck, posisi C-12 hecogenin pertama kali diaktifkan sebagai mesilat (No.7) atau tosyl-Hydrozone (No.10) Sementara pada (7) dengan dasar memberi campuran produk yang disusun ulang (No.8) dan (No.9), thermolitik pada 10 hanya memberi 9. Diusulkan agar Migrasi  C-13 → C-12 dari 10 disertai dengan deprotonasi gabungan H-17 untuk selektif memberikan (No.9)

Kemudian pendekatan ini dimodifikasi oleh Mitsuhashi, Schering-Plough dan Giintan. Secara khusus, Giournis telah menunjukkan bahwa kombinasi antara pereaksi Comins dan DMAP secara efektif mempromosikan penataan ulang serangkaian turunan steroid yang tidak dapat menjalani penataan ulang. Keton 12 berfungsi sebagai perantara umum untuk sintesis Masamune dan Johnson dari 11-okso-3 dan 4. Keton 12 awalnya diperoleh dari degradasi 4 oleh Masamune.

The Ring-by-Ring Approaches

Dua pendekatan linier  yang telah dikembangkan oleh Johnson telah untuk mensintesis kerangka C-nor-D-homosteroid (Skema 2.2). 

Dalam pendekatan pertamanya yaitu tetralon (No.19) diperoleh dari reduksi 2,5 dimetoksiynaftalena, digunakan sebagai sumber cincin C, D. B dan A dibuat dengan anulasi Robinson yang berurutan (19  → 20 → 21).

Olefin C11,12 kemudian diperkenalkan untuk menghasilkan (No.22) Ozonolisis 22 diikuti oleh reaksi aldol dari dialdehida yang dihasilkan 23. Deformilasi dan deoksigenasi selanjutnya memberikan kerangka siklopamin 24.

Dalam pendekatan kedua Johnson ini cincin C  dapat dibuat langsung dengan ukuran cincin yang diinginkan. Mulai dari ester Hagemann (25), yang berfungsi sebagai sumber cincin D, kondensasi Knoevenagel digunakan untuk mengenalkan cincin-C (25 → 26). Setelah dekarboksilasi dan aromatisasi D-ring, cincin B dan A diperkenalkan secara bertahap dengan annulasi Robinson (26 → 27 → 28). Serangkaian reaksi reduksi dan aromatisasi kemudian dilakukan untuk menghasilkan rasemat. 12. Sintesis asimetris Johnson terhadap veratramine (4) dilakukan dengan mengadopsi prosedur Mitsuhashi. Akhirnya, rantai samping 12 difungsikan oleh penataan ulang epoksida-aldehid.

Berbeda dengan pendekatan konstruksi cincin Johnson's. Brown merancang sebuah Pendekatan konstruksi cincin A → D [22]. Mulai dari Wieland-Miescher ketone (30), sumber umum dari A, B-rings dalam sintesis de novo dari steroid, cincin C diperkenalkan melalui alegasi hidrazone, ozonolisis, kondensasi aldol, dan isomerisasi olefin (31 → 32 ). Cincin D dirakit dengan alkilasi reduktif enone 32 diikuti dengan kondensasi aldol untuk memberi 33 setelah deprotisi.

SUMBER : 

Jie Jack Li, E.J. Corey. 2012. Total Synthesis of Natural Products. Springer-Verlag Berlin Heidelberg