Total Synthesis Of Reserpine

RESERPINE

Pada postingan ini akan dibahas mengenai senyawa reserpin, dimana Reserpin tersebut merupakan alkaloid indole lipida yang larut dalam berbagi kerangka pentacyclic yohimbin yang diisolasi pada tahun 1952 dari ekstrak Rauwolfia sepentina atau 'akar ular India', tanaman ini sangat populer dalam pengobatan tradisional India yang digunakan sebagai obat penenang dan antipiretik. Studi farmakologi telah mengungkapkan bahwa reserpin adalah depresan sistem saraf pusat, senyawa Ini menghambat serat saraf pasca-ganglionik dari norepinefrin neurotransmiter pada celah sinaptik dan menghabiskan semua monoamina biogenik, serotonin, dan katekolamin dengan menghambat akumulasinya dalam butiran penyimpanan di otak, usus, trombosit, dan organ lainnya.

Konfigurasi reserpin relatif dilakukan melalui alat kimia Aldrich, Diassi, Dickel, Dylion, Hance, Huebner, Korzun, Kuehne, Liu, MacPhillamy, Robb, Roychaudhuri , Schlittler, St. Andre', van Tamelen, Weisenborn, Wenkert, dan Wintersteiner dan dikonfirmasi dalam sintesis total brilian pertama yang dicapai oleh Woodward. Konfigurasi reserpin relatif juga dikonfirmasi kemudian oleh Karle melalui analisis kristalografi sinar-X. Stereokimia mutlak reserpin diusulkan oleh Schlittler dan Diassi dengan penggunaan perpanjangan aturan lactone Klyne kepada perbedaan rotasi molekuler antara reserpic dan reserpic. Lactone dan kemudian dikonfirmasi oleh Ban dengan menggunakan metode kimia. Dengan terbentuknya struktur dan stereokimia reserpin,maka  asal biosintesis dari senyawa tersebut  yang diusulkan Oleh Barger, Hahn, Woodward, Wenkert, dan lainnya. Pada tahun 1960 Leete menggunakan pelacak radioaktif

Studi hubungan aktivitas struktur telah menunjukkan bahwa sementara kelompok trimetoksenzenzil C-18 diperlukan untuk aktivitas penenang reserpin, sedangkan kelompok metoksi C-17 tidak. Selain itu, faktor sterik harus berperan dalam cara kerjanya karena 3 epireserpine benar-benar tidak aktif secara biologis. Petunjuk ini memberi ahli kimia sintetis titik awal untuk memodifikasi kerangka reserpin dalam mencari agen antihipertensi yang lebih efisien yang memiliki lebih sedikit efek samping. Degradasi reserpin dapat dicapai dengan empat pendekatan (Skema 2)

1.    Pada pendekatan pertama, reserpin dipanaskan dalam asam format dengan formamida, kemudian ikatan antara C2-C3 diputuskan sehingga menghasilkan  2,3-secoreserpin. Setelah diberikan metil kloroformat maka akan terbentuk cis-hydroisoquinoline.

2.    Reserpin mengalami hidrolisis dengan natrium hidroksida 0,75 N metanol, menghasilkan asam 2 dan asam trimetoksibenzoat reserpic.

3.    Reserpin dioksidasi oleh asam nitrat untuk menghasilkan 3,4-dehidroreserpine 12. Oksidasi ini membentuk dasar prosedur uji reserpin USP resistansi.

4.    Reserpin diautoksidasi menjadi dioxyreserpin 13 oleh paparan udara dan cahaya

Syntheses Using the E-Ring Core as a Precursor

Sintesis total pertama reserpin dicapai oleh Woodward. Sintesis senyawa ini dimulai dengan konstruksi stereoselektif yang brilian dari cincin E stereokimia dan fungsional yang kaya yang diikuti oleh kondensasi dengan sub-unit triptofan dan penutupan cincin C selanjutnya untuk menguraikan kerangka reserpin pentacyclic Ini diakhiri dengan epimerisasi yang dilakukan pada C-3 untuk menciptakan stereokimia 3β-H yang benar dari reserpin. 

Skema 4. Woodward’s Synthesis of Reserpine

Pada skema diatas (Skema 4) dimulai dengan reaksi Diels-Alder intermolekul antara 1,4 benzoquinon dan asam vinilakrilat melalui keadaan transisi endo. Reaksi ini menghasilkan pembentukan awal fusi cis-D / cincin E yang mengandung tiga pusat kiral yang memiliki orientasi yang tepat untuk reserpin dan ikatan ganda E-ring yang diposisikan untuk fungsionalisasi lebih lanjut.

Konformasi dari cis-decalin (struktur 14) kemudian digunakan untuk membentuk dua stereosfer yang tersisa dalam konfigurasi yang diinginkan. Reduksi Regioselektif dengan natrium borohidrida gugus karbonil pada C-5 dalam (struktur 14) menyebabkan dihydroadduct pada (struktur 15) yang diserang oleh asam perbenzoat pada bagian cembung pada ikatan rangkap Δ2 untuk menimbulkan oksida (struktur 16). Laktonisasi dilakukan dengan sodium asetat Dan anhidrida asetat; Pengurangan Meerwein-Ponndorf Verley selanjutnya membentuk lakton beranggota lima dan pembentukan jembatan 3,5-oksida melalui pembukaan epoksida selektif. Langkah ini memberikan ether tak jenuh (struktur 18) dengan konfigurasi C-3R yang diinginkan. Metilasi dari (struktur 18)  yang dihasilkan dengan natrium metoksida dilengkapi dengan penstandar bicyclo- [4.4.0] yang sangat beroksigen (struktur 19) dengan stereokimia C-2R yang diinginkan. Dengan demikian, lima stereosfer dalam cincin E dari reserpin benar-benar berorientasi.

langkah berikutnya adalah untuk menguraikan prekursor E-ring untuk sintesis reserpin. Brominasi (struktur 19) dengan NBS menghasilkan pembentukan bromohidrin (struktur 20). Dalam proses ini pembentukan ion bromonium pada sisi cembung konformer menempatkan cincin D dalam konformasi pseudochair, diikuti oleh serangan trans-antiperiplanar dari molekul air untuk memberi Target molekul Bromohidrin (Struktur 20) dioksidasi dengan kromium trioksida ke dalam korre sponding α-bromo ketone (Struktur 21) Selanjutnya, akses singkat dan mudah terhadap asam keto tak jenuh (struktur 22) dilakukan dengan pembelahan ikatan / debrominasi karbonoksi C-8 in situ / 3,5 Penghapusan jembatan bersama dengan adanya seng dalam asam asetat glasial. 

Skema 4. Woodward’s Synthesis of Reserpine (LANJUTAN)

Selanjutnya esterifikasi, asilasi, dan oksidasi dengan osmium tetroksida berair menghasilkan cis-diol (struktur 23), yang mengikuti pembelahan periodik dan esterifikasi, memberikan ester aldehid (struktur 24). Dengan demikian, cincin-E dibuat dengan lima stereosfer yang tepat dan fungsionalitas yang tepat . Pembentukan cincin-D dilakukan dengan kondensasi (struktur 24) dengan 6-methoxytryptamine (struktur 25) untuk memberi laktam (struktur 26) , yang mengalami siklisasi Bischler-Napieralski  untuk menyelesaikan penutupan cincin-C. Dalam pengurangan selanjutnya dengan natrium borohidrida, ion hidrogen menyerang ion iminium siklik (struktur 27) dari permukaan cembung yang lebih mudah dijangkau dari sistem cincin untuk menghasilkan metil-Oasetil-isoreserpate yang termodinamika stabil dengan stereokimia C3R-H yang berlawanan.

Dengan demikian, langkah terakhir dalam sintesis reserpin Woodward adalah epimerisasi pusat C-3 pada (Struktur 28). Woodward merancang untuk mendapatkan epimer C-3 dengan membatasi pentateclic intermediate (Struktur 28) menjadi konformasi yang tidak menguntungkan dengan menggunakan penambatan intramolekul. Dengan demikian, substituen E-ring pada molekul 3-iso-laktone (Struktur 29) ditempatkan secara aksial melalui hidrolisis berurutan dan laktonisasi.

Epimerisasi pada C-3 pada paparan asam pivalik pada refluks xilena akan mengikuti untuk memberikan lactone 3-normal (Struktur 30) dengan Stereokimia C3β-H yang benar akibat regangan yang ditimbulkan oleh bagian besar aksial. Akhirnya, setelah metanolisis dan esterifikasi dengan 3,4,5-trimetoksibenzilil klorida (struktur 30) diubah menjadi (±) - Reserpine, yang diatasi dengan asam D-camphor-10-sulfonic untuk memberi (-) - Reserpin.

Sumber :

Fen-Er Chen and Jian Huang. 2005. Reserpine: A Challenge for Total Synthesis of Natural Products. Chemical Reviews. Vol. 105, No. 12   file:///C:/Users/GET7/Downloads/cr050521a.pdf

http://www.academia.edu/4777070/RESERPIN

http://brsmblog.com/woodward-wednesdays-6-reserpine-part-12/

https://chem.libretexts.org/Textbook_Maps/Organic_Chemistry_Textbook_Maps/Map%3A_Logic_of_Organic_Synthesis_(Rao)/09._Strategies_in_Reserpine_Synthesis