NAKITERPIOSIN

Total Synthesis Of Natural Product

            Beberapa dekade terakhir ini laboratorium Poisonous Plant Research Laboratory of the US menyelidiki adanya peristiwa kelahiran anak domba mulai dari 1% - 20% dilahirkan dengan hanya satu mata. Dengan adanya peristiwa tersebut mereka menemukan bahwa siklamin dapat bertanggung jawab atas kelainan cacat pada wajah dan vertramine menyebabkan kelainan pada kaki. Target molekul 3 diidentifikasi untuk smoothened (SMO).

SMO ini merupakan seven-pass protein transmembran yang mengatur aktivitas jalur transduksi sinyal Hedgehog (Hh). Karena pensinyalan Hh sangat penting untuk membedakan sel induk dan homeostasis jaringan. Kerangka molekuler unik dari C-nor-D-homosteroid merupakan tantangan signifikan bagi ahli kimia organik. Penjelasan struktur dan sintesis total siklamin juga dikenal sebagai 11-deoxojervine, jervine (11-oxo-3), dan veratramine merupakan tonggak penting dalam kimia steroid. Banyak strategi sintetis dikembangkan pada tahun 1960an-1970an untuk target ini. Khususnya, Masamune dan Johnson mendokumentasikan sintesis jervine dan veratramine, masing-masing, pada tahun 1967 Perkembangan pendekatan sintetis pada kerangka steroid 6,6,5,6 khas dapat dilihat dibawah ini.

The Biomimetic Approaches

Pendekatan biomimetik terhadap kerangka inti C-nor-D-homosteroid adalah yang pertama Dikembangkan oleh kelompok riset Merck (Skema 2.1)

Dalam prosedur Merck, posisi C-12 hecogenin pertama kali diaktifkan sebagai mesilat (No.7) atau tosyl-Hydrozone (No.10) Sementara pada (7) dengan dasar memberi campuran produk yang disusun ulang (No.8) dan (No.9), thermolitik pada 10 hanya memberi 9. Diusulkan agar Migrasi  C-13 → C-12 dari 10 disertai dengan deprotonasi gabungan H-17 untuk selektif memberikan (No.9)

Kemudian pendekatan ini dimodifikasi oleh Mitsuhashi, Schering-Plough dan Giintan. Secara khusus, Giournis telah menunjukkan bahwa kombinasi antara pereaksi Comins dan DMAP secara efektif mempromosikan penataan ulang serangkaian turunan steroid yang tidak dapat menjalani penataan ulang. Keton 12 berfungsi sebagai perantara umum untuk sintesis Masamune dan Johnson dari 11-okso-3 dan 4. Keton 12 awalnya diperoleh dari degradasi 4 oleh Masamune.

The Ring-by-Ring Approaches

Dua pendekatan linier  yang telah dikembangkan oleh Johnson telah untuk mensintesis kerangka C-nor-D-homosteroid (Skema 2.2). 

Dalam pendekatan pertamanya yaitu tetralon (No.19) diperoleh dari reduksi 2,5 dimetoksiynaftalena, digunakan sebagai sumber cincin C, D. B dan A dibuat dengan anulasi Robinson yang berurutan (19  → 20 → 21).

Olefin C11,12 kemudian diperkenalkan untuk menghasilkan (No.22) Ozonolisis 22 diikuti oleh reaksi aldol dari dialdehida yang dihasilkan 23. Deformilasi dan deoksigenasi selanjutnya memberikan kerangka siklopamin 24.

Dalam pendekatan kedua Johnson ini cincin C  dapat dibuat langsung dengan ukuran cincin yang diinginkan. Mulai dari ester Hagemann (25), yang berfungsi sebagai sumber cincin D, kondensasi Knoevenagel digunakan untuk mengenalkan cincin-C (25 → 26). Setelah dekarboksilasi dan aromatisasi D-ring, cincin B dan A diperkenalkan secara bertahap dengan annulasi Robinson (26 → 27 → 28). Serangkaian reaksi reduksi dan aromatisasi kemudian dilakukan untuk menghasilkan rasemat. 12. Sintesis asimetris Johnson terhadap veratramine (4) dilakukan dengan mengadopsi prosedur Mitsuhashi. Akhirnya, rantai samping 12 difungsikan oleh penataan ulang epoksida-aldehid.

Berbeda dengan pendekatan konstruksi cincin Johnson's. Brown merancang sebuah Pendekatan konstruksi cincin A → D [22]. Mulai dari Wieland-Miescher ketone (30), sumber umum dari A, B-rings dalam sintesis de novo dari steroid, cincin C diperkenalkan melalui alegasi hidrazone, ozonolisis, kondensasi aldol, dan isomerisasi olefin (31 → 32 ). Cincin D dirakit dengan alkilasi reduktif enone 32 diikuti dengan kondensasi aldol untuk memberi 33 setelah deprotisi.

SUMBER : 

Jie Jack Li, E.J. Corey. 2012. Total Synthesis of Natural Products. Springer-Verlag Berlin Heidelberg