MITOMYCIN

MITOMYCIN

Mitomicyn merupakan senyawa organik dari total sintesis natural produk yang Awalnya senyawa ini dikenal sebagai antibiotic dan berperan sebagai agen kemotrapi. Mytomicin dapat diperoleh dengan isolasi dari Streptomyces caespitosus atau Streptomyces lavendulae.

Berikut merupakan beberapa struktur dari mitomicyn : 

Mitomycin dapat aktif terhadap bakteri gram positif dan gram negatif, selain itu juga menunjukkan aktivitas yang luas terhadap sel tumor. Mitomycin C telah terbukti menjadi lebih kuat dan merupakan agen antitumor yang banyak diresepkan. Senyawa ini bekerja dengan menempelkan dirinya ke sel kanker DNA bersama-sama sehingga tidak akan bisa datang dan terpisah. selanjutnya sel tidak akan dapat membagi atau membelah diri yang disebabkan adanya senyawa mitomycin karena molekul-molekul ini mengerahkan aktivitas biologis mereka yang kuat dan dapat menghambat sintesis DNA dan RNA dengan silang untai DNA. pada dasarnya DNA adalah salah satu target molekul utama bagi banyak dari obat-obat kemoterapi dan pada dasarnya dipandang sebagai target non-spesifik dari agen sitotoksik.

Mekanisme reaksi mitomycin sebagai obat antikanker adalah berikatan dengan DNA tumor sehingga replikasi DNA dari tumor terganggu dan lama kelamaan akan mati. Berikut ini adalah mekanisme reaksinya :

Berdasarkan mekanisme reaksi diatas,  pada tahap I mitomycin C direduksi, hal ini dilakukan untuk melindungi gugus fungsi karbonil sehingga struktur nya berubah menjadi  O karbonil (atas) menjadi elektropositif dan PEB nya berdelokalisasi pada cincin siklik, serta O karbonil (bawah) menjadi OH. Berikut ini adalah reaksi yang terjadi pada tahap I :

Kemudian pada tahap II adanya pelepasan –Ome dari struktur menjadi MeOH sehingga terjadinya delokalisasi elektron pada cincin siklik dan membentuk ikatan rangkap, seperti dijelaskan pada reaksi berikut :

Selanjutnya pada tahap III terjadinya reaksi alkilasi oleh DNA tumor, reaksinya adalah sebagai berikut :

Pada tahap IV, DNA membentuk siklisasi dan melepas gugus –OCONH₂  berikut reaksinya :

Pada tahap akhir, terjadi reaksi oksidasi untuk mendapatkan gugus karbonil pada struktur awalnya, reaksinya adalah sebagai berikut :

Senyawa mitomycin dapat disintesis menggunakan precursor sederhana awalnya orto-dimetoksi toluene atau dinamakan dengan pendekatan kishi. Sintesis tersebut dapat dilakukan dilaboratorium dengan menggunakan pendekatan kishi tersebut. Berikut ini adalah mekanisme reaksi pendekatan kishi senyawa mitomycin :

Berikut ini adalah mekanisme reaksi sintesis senyawa mitomycin berdasarkan pendekatan khisi-nya yang meliputi beberapa tahapan, yaitu :

1.    Pembentukan senyawa intermediet aromatik

Berdasarkan gambar diatas, dapat dijabarkan mekanisme reaksinya, yaitu sebagai berikut :

TAHAP 1 

Pada reaksi diatas TiCl₄ digunakan sebagai katalis asam (karna mengikat 4 Cl) dan reagen yang digunakan yaitu dikloro metoksimetana. Gugus metoksi pada senyawa orto-diklorotoluena merupakan pengarah orto-para sehingga substituen dikloro metoksi metana akan tersubstitusi pada posisi orto. Selanjutnya Cl akan lepas karna adanya katalis TiCl₄ sehingga menyebabkan O menjadi rangkap dan akan mendesak metil lepas dan terbentuk aldehid.

TAHAP II

Pada tahap ini digunakan reagen mCPBA (metacloroperoksibenzoit acid) yang merupakan reagen yang mudah menjadi radikal seperti pada gambar dibawah ini :

Karna berikatan dengan suatu radikal, sehingga menyebabkan senyawa yang terbentuk  menjadi radikal pula, seperti pada gambar berikut ini :

Setelah itu radikal-radikal tersebut akan bereaksi membentuk senyawa berikut ini :

TAHAP III

Pada tahap ini, terjadi 3 step yaitu yang pertama menggunakan reagen NaOMe, yang kedua menggunakan reagen MeOH yang menghasilkan senyawa ester dan yang ketiga menggunakan air untuk menghidrolisis ester dan menghasilkan gugus hidroksi atau senyawa orto-dimetoksi meta-hidroksi toluene.

TAHAP IV

Pada tahap ini terjadi reaksi substitusi elektrofilik dari 3-bromo-1-propena, H yang terikat pada O akan berikatan dengan Br^- sehingga propena akan tersubstitusi pada O.

TAHAP V 

Pada tahap 5 ini, terjadinya delokalisasi sehingga membentuk keton yang selanjutnya terjadi reaksi reduksi menghasilkan senyawa 2,6-dimetoksi-3-hidroksi-4-alil-toluena. Setelah terbentuk senyawa 2,6-dimetoksi-3-hidroksi-4-alil-toluena terjadi beberapa reaksi yang dijelaskan pada gambar berikut ini :

TAHAP VI

TAHAP VII

TAHAP VIII

Pada tahap ini, dimasukkan N-benzilamin (Bn) yang berfungsi sebagai gugus pelindung pada hidroksi.

TAHAP IX

Selanjutnya adalah pembentukkan epoksida dari dioksan, seperti yang dijelaskan pada gambar berikut ini :

TAHAP X

Pada tahap ini, cincin epoksida membuka dan disubstitusi olen CH₃CN dan menyebabkan O kekurangan elektron sehingga ditambahkan CrO₃^- sehingga menghasilkan keton.

2.  Pembentukan Cincin Medium

Pada reaksi pembentukan cincin medium terjadi melalui 5 tahapan. Pada tahap 1 ini merupakan tahap awal dimana terjadinya substitusi  –Ome dalam suasana asam setelah itu adanya LAH yang digunakan sebagai reduktor yang berfungsi untuk mereduksi Cn menjadi NH_2. Kemudian pada tahap 3 dilakukan penghilangan gugus pelindung Bn  dengan bantuan katalis berupa logam Pd. Dimana digunakan karbon untuk menyerap air dan methanol untuk membuat suasana asam. Lalu pada tahap 4 dan 5 dilakukan pengoksidasian senyawa dengan menggunakan pelarut metanol.

3. Siklisasi Transannular

            Tahap ini merupakan suatu reaksi untuk membentuk cincin siklik baru dari gugus NH dengan menggunakan 2 cara yaitu yang pertama dapat digunakan MeOH dan SiO₂ dan cara yang kedua dengan gugus S-Me dan Et₃N. Mekanisme dari tahapan ini yaitu dapat dilihat pada gambar berikut : 

SUMBER :

Mao Y.; Varoglu M.; Sherman D.H. (April 1999). "Molecular characterization and analysis of the biosynthetic gene cluster for the antitumor antibiotic mitomycin C from Streptomyces Iavendulae NRRL 2564.". Chemistry and Biology 6 (4): 251–263.

https://en.wikipedia.org/wiki/Mitomycins

https://www.princeton.edu/~orggroup/supergroup_pdf/Mitomycins.ppt

http://dokumen.tips/documents/sintesis-senyawa-organik.html